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Nature Genetics volumen 55, páginas 973–983 (2023)Citar este artículo

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Distintos mecanismos específicos de tejido median la acción de la insulina en ayunas y estados posprandiales. Los estudios genéticos anteriores se han centrado en gran medida en la resistencia a la insulina en ayunas, donde domina la acción de la insulina hepática. Aquí estudiamos variantes genéticas que influyen en los niveles de insulina medidos 2 h después de un desafío de glucosa en> 55 000 participantes de tres grupos de ascendencia. Identificamos diez nuevos loci (P < 5 × 10−8) no asociados previamente con la resistencia a la insulina posterior al desafío, ocho de los cuales demostraron compartir su arquitectura genética con la diabetes tipo 2 en los análisis de colocalización. Investigamos genes candidatos en un subconjunto de loci asociados en células cultivadas e identificamos nueve genes candidatos recientemente implicados en la expresión o tráfico de GLUT4, el transportador de glucosa clave en la captación de glucosa posprandial en músculo y grasa. Al centrarnos en la resistencia a la insulina posprandial, destacamos los mecanismos de acción en los loci de la diabetes tipo 2 que no se capturan adecuadamente en los estudios de los rasgos glucémicos en ayunas.

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Las estadísticas resumidas de GWAS estarán disponibles en los investigadores de MAGIC.

Sitio web (https://magicinvestigators.org/downloads/) y catálogo GWAS (https://www.ebi.ac.uk/gwas/home): GCST90267567, GCST90267568, GCST90267569, GCST90267570, GCST90267571, GCST90267572, GCST90267573 , GCST90267574, GCST90267575, GCST90267576, GCST90267577 y GCST90267578.

Los investigadores de buena fe pueden solicitar datos de la cohorte de Fenland para fines científicos específicos a través del sitio web del estudio (https://www.mrc-epid.cam.ac.uk/research/studies/fenland/information-for-researchers/) . Los datos se compartirán a través de un acuerdo institucional de intercambio de datos o se harán arreglos para que los análisis se realicen de forma remota sin necesidad de transferencia de datos.

Todos los datos utilizados en los análisis de asociación de puntuación de riesgo genético están disponibles en el Biobanco del Reino Unido previa solicitud (https://www.ukbiobank.ac.uk). Todos los análisis en el Biobanco del Reino Unido en este manuscrito se realizaron bajo la solicitud 44448. Se pueden encontrar más detalles sobre el estudio RISC y la disponibilidad de datos aquí: http://www.egir.org/egirrisc/. El proyecto Genotype-Tissue Expression (GTEx) recibió el apoyo del Fondo Común de la Oficina del Director de los Institutos Nacionales de Salud y del NCI, NHGRI, NHLBI, NIDA, NIMH y NINDS. Los datos utilizados para los análisis descritos en este manuscrito se pueden obtener del Portal GTEx (https://www.gtexportal.org/home/) y el número de acceso de dbGaP phs000424.v8.p2. Las anotaciones regulatorias del genoma de ENCODE (https://www.encodeproject.org/) y Roadmap Epigenomics Consortium (https://egg2.wustl.edu/roadmap/web_portal/) se exploraron a través del UCSC Genome Browser (http://genome. ucsc.edu). Los datos de secuenciación de ARN 3T3-L1 diferenciados publicados utilizados en este estudio están disponibles en el acceso GEO GSE129957 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/). Los datos de origen se proporcionan con este documento.

No se utilizó ningún código o algoritmo personalizado no informado previamente para generar resultados. Se utilizaron los siguientes software y paquetes para el análisis de datos: METAL v.2011-03-25 (http://csg.sph.umich.edu/abecasis/Metal/download/), random-metal v.2017-07-24 (https://github.com/explodecomputer/random-metal), regresión de puntuación de desequilibrio de vinculación v.1.0.1 (https://github.com/bulik/ldsc), R v.3.6.0 y v.4.0. 3 (https://www.r-project.org/). Paquetes R coloc v.5.1.0 (https://cran.r-project.org/web/packages/coloc/).

Hyprcoloc v.1.0 (https://github.com/jrs95/hyprcoloc).

GCTA 1.26.0 (https://yanglab.westlake.edu.cn/software/gcta/#Overview). EasyQC v.17.8 (https://www.uni-regensburg.de/medizin/epidemiologie-praeventivmedizin/genetische-epidemiologie/software/index.html). El código asociado y los scripts utilizados en este manuscrito están disponibles en GitHub: https://github.com/MRC-Epid/GWAS_postchallenge_insulin (https://zenodo.org/record/7805583#.ZC7C_exBxhE).

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Agradecemos a los investigadores, miembros del personal y participantes del estudio por su contribución a todos los estudios participantes. Una lista completa de reconocimientos individuales y de estudios aparece en la Nota complementaria. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

Estos autores supervisaron conjuntamente este trabajo: Karen L. Mohlke, Eleanor Wheeler, Stephen O'Rahilly, Daniel J. Fazakerley,Claudia Langenberg.

Unidad de Epidemiología del MRC Instituto de Ciencias Metabólicas, Facultad de Medicina Clínica de la Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido

Alice Williamson, Jian'an Luan, Nicholas J. Wareham, Eleanor Wheeler y Claudia Langenberg

Laboratorios de Investigación Metabólica Wellcome Trust-MRC Instituto de Ciencias Metabólicas, Departamento de Bioquímica Clínica, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido

Alice Williamson, Dougall M. Norris, Stephen O'Rahilly y Daniel J. Fazakerley

Departamento de Bioestadística, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.

Xianyong Yin, Anne U. Jackson y Michael Boehnke

Centro de Genética Estadística, Universidad de Michigan

Xianyong Yin, Anne U. Jackson y Michael Boehnke

Departamento de Epidemiología, Escuela de Salud Pública, Universidad Médica de Nanjing, Nanjing, China

Xianyong Yin

Departamento de Genética, Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, NC, EE. UU.

K. Alaine Broadaway, Anne H. Moxley, Swarooparani Vadlamudi, Emma P. Wilson y Karen L. Mohlke

Instituto de Medicina Molecular de Finlandia (FIMM), Universidad de Helsinki, Helsinki, Finlandia

Vasudha Ahuja, Om P. Dwivedi, Liisa Hakaste, Rashmi B. Prasad, Leif Groop y Tiinamaija Tuomi

Centro de la Fundación Novo Nordisk para la Investigación Metabólica Básica, Facultad de Salud y Ciencias Médicas, Universidad de Copenhague, Copenhague, Dinamarca

Mette K. Andersen, Anna Jonsson, Carsten F. Rundsten, Sara E. Stinson, Sufyan Suleman, Torben Hansen y Niels Grarup

Departamento de Pediatría, Resultados Genómicos, Instituto de Genómica Traslacional y Ciencias de la Población, Instituto Lundquist para la Innovación Biomédica en el Centro Médico Harbor-UCLA, Torrance, CA, EE. UU.

Zorayr Arzumanyan, Xiuqing Guo, Jingyi Tan y Kent D. Taylor

Centro de Investigación en Salud de Precisión Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD, EE. UU.

Lori L. Bonnycastle, Michael R. Erdos, Narisu Narisu y Francis S. Collins

Departamento de Medicina Interna III, Medicina Metabólica y Vascular, Facultad de Medicina Carl Gustav Carus, Dresden, Alemania

Stefan R. Bornstein, Maxi P. Bretschneider y Nikolaos Perakakis

Helmholtz Zentrum München Paul Langerhans Institute Dresden (PLID), Hospital Universitario y Facultad de Medicina TU Dresden, Dresden, Alemania

Stefan R. Bornstein, Maxi P. Bretschneider, Sandra Herrmann, Nikolaos Perakakis, Romy Walther y Peter EH Schwarz

Centro Alemán para la Investigación de la Diabetes (DZD eV), Neuherberg, Alemania

Stefan R. Bornstein, Maxi P. Bretschneider, Christian Gieger, Nikolaos Perakakis, Annette Peters, Harald Grallert y Peter EH Schwarz

Departamento de Medicina, División de Endocrinología y Diabetes, Escuela de Medicina Keck, USC, Los Ángeles, CA, EE. UU.

Thomas A. Buchanan

Instituto de Graduados en Genómica Médica y Proteómica, Universidad Nacional de Taiwán, Ciudad de Taipei, Taiwán

Yi Cheng Chang

Medicina Interna, Hospital Universitario Nacional de Taiwán, Ciudad de Taipei, Taiwán

Yi Cheng Chang

Instituto de Ciencias Biomédicas, Academia Sinica, Ciudad de Taipei, Taiwán

Yi Cheng Chang

Departamento de Medicina Interna, División de Endocrinología y Metabolismo, Hospital Universitario Nacional de Taiwán, Ciudad de Taipei, Taiwán

Lee-Ming Chuang

Instituto de Ciencias de la Salud de la Población, Institutos Nacionales de Investigación en Salud, Toufen, Taiwán

Ren Hua Chung

Departamento de Ginecología y Obstetricia, Hospital Nordsjaellands, Hillerød, Dinamarca

Tine D. Clausen

Departamento de Medicina Clínica, Facultad de Salud y Ciencias Médicas, Universidad de Copenhague, Copenhague, Dinamarca

Tine D. Clausen, Peter Damm, Allan Linneberg y Elisabeth Mathiesen

Centro para Mujeres Embarazadas con Diabetes, Rigshospitalet, Copenhague, Dinamarca

Peter Damm y Elisabeth Mathiesen

Departamento de Obstetricia, Rigshospitalet, Copenhague, Dinamarca

Presa de Pedro

V. Departamento de Medicina, Facultad de Medicina de Mannheim, Universidad de Heidelberg, Mannheim, Alemania

Graciela E. Delgado & Winfried March

Instituto de Salud Pública y Nutrición Clínica, Universidad de Finlandia Oriental, Kuopio, Finlandia

Vanessa D. de Mello, Marcus E. Kleber, Angela P. Moissl & Vanessa D. de Mello

Departamento de Bioestadística, Facultad de Salud Pública de la Universidad de Boston, Boston, MA, EE. UU.

José Dupuis, Ching-Ti Liu y Peitao Wu

Departamento de Epidemiología, Bioestadística y Salud Ocupacional, Universidad McGill, Montreal, Quebec, Canadá

jose dupuis

Instituto de Medicina Clínica, Universidad de Finlandia Oriental, Kuopio, Finlandia

Lilian Fernandes Silva y Markku Laakso

Facultad de Medicina de la Universidad de Exeter Universidad de Exeter, Exeter, Reino Unido

Timoteo M. Frayling

Instituto de Epidemiología II, Helmholtz Zentrum München-Centro Alemán de Investigación para la Salud Ambiental, Neuherberg, Alemania

Christian Gieger, Annette Peters y Harald Grallert

Departamento de Medicina, División de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo Centro Médico Cedars-Sinai, Los Ángeles, CA, EE. UU.

Marcos O. Goodarzi

Departamento de Ciencias Médicas, Epidemiología Clínica, Universidad de Uppsala, Uppsala, Suecia

Stefan Gustafsson, Lars Lind y Johan Sundström

Departamento de Ciencias Médicas, Epidemiología Molecular, Universidad de Uppsala, Uppsala, Suecia

Caída de Ulf Hammar y Tove

Ciencias Clínicas Malmö, Genómica, Diabetes y Endocrinología, Universidad de Lund, Malmö, Suecia

Gad Hatem, Dina Mansour Aly, Rashmi B. Prasad y Emma Ahlqvist

Departamento de Medicina Interna III, Prevención y Atención de la Diabetes, Facultad de Medicina Carl Gustav Carus, Dresden, Alemania

Sandra Herrmann y Peter EH Schwarz

Steno Diabetes Center Odense, Hospital Universitario de Odense, Odense, Dinamarca

Kurt Hojlund

Instituto de la Facultad de Medicina de Informática Médica, Estadística y Epidemiología, Leipzig, Alemania

Katrin Horn, Markus Scholz y Markus Loeffler

Centro de Investigación LIFE Leipzig para Enfermedades de la Civilización, Facultad de Medicina, Leipzig, Alemania

Katrin Horn, Markus Scholz y Markus Loeffler

Medicina Interna, Endocrinología, Diabetes y Metabolismo, Centro Médico Wexner de la Universidad Estatal de Ohio, Columbus, OH, EE. UU.

Willa A. Hsueh

Instituto de Medicina Preventiva, Centro Médico de Defensa Nacional, Nueva Ciudad de Taipei, Taiwán

Yi-Jen Hung

Departamento de Medicina Sección de Endocrinología y Metabolismo, Hospital General de Veteranos de Taipei, Ciudad de Taipei, Taiwán

Chii Min Hwu

Centro de Investigación Clínica y Prevención, Hospital Universitario de Copenhague – Bispebjerg y Frederiksberg, Copenhague, Dinamarca

Línea L. Kårhus y Allan Linneberg

SYNLAB MVZ Humangenetik Mannheim, Mannheim, Alemania

Marco E. Kleber

Departamento Médico III-Endocrinología, Nefrología, Reumatología, Centro Médico de la Universidad de Leipzig, Leipzig, Alemania

Peter Kovacs, Michael Stumvoll y Anke Tönjes

Instituto de Biomedicina, Facultad de Medicina, Universidad de Finlandia Oriental, Kuopio, Finlandia

Timoteo A. No

Departamento de Fisiología Clínica y Medicina Nuclear, Hospital Universitario de Kuopio, Kuopio, Finlandia

Timoteo A. No

Fundación para la Investigación en Salud, Ejercicio y Nutrición, Instituto de Investigación de Medicina del Ejercicio de Kuopio, Kuopio, Finlandia

Timo A. Lakka, Kai Savonen, Pirjo Komulainen y Rainer Rauramaa

Departamento de Pediatría, Resultados Genómicos, Instituto de Genómica Traslacional y Ciencias de la Población, Instituto Lundquist en el Centro Médico Harbor-UCLA, Torrance, CA, EE. UU.

marie lauzon & yii-der ida chen

Departamento de Medicina Interna División de Endocrinología y Metabolismo, Hospital General de Veteranos de Taichung, Ciudad de Taichung, Taiwán

yo-el lee

Escuela de Medicina, Universidad Nacional Yang Ming Chiao Tung, Ciudad de Taipei, Taiwán

yo-el lee

Facultad de Medicina, Universidad Médica Chung Shan, ciudad de Taichung, Taiwán

yo-el lee

Big Data Institute Li Ka Shing Center for Health Information and Discovery, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido

Cecilia Lindgren

Departamento de Salud de la Población de Nuffield, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido

Cecilia Lindgren

Wellcome Trust Centre Human Genetics, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido

Cecilia Lindgren

Instituto Broad, Cambridge, MA, EE. UU.

Cecilia Lindgren

Instituto Finlandés de Salud y Bienestar, Helsinki, Finlandia

Jaana Lindström

Departamento de Endocrinología Rigshospitalet, Copenhague, Dinamarca

Isabel Mathiesen

Instituto de Ciencias de la Nutrición, Universidad Friedrich-Schiller, Jena, Alemania

Ángela P. Moissl

Clúster de competencias para la nutrición y la salud cardiovascular (nutriCARD) Halle-Jena, Jena, Alemania

Ángela P. Moissl

Centro de Genética y Genómica Versus Arthritis Centro de Investigación Musculoesquelética, Universidad de Manchester, Manchester, Reino Unido

Andrés P Morris

Departamento de Medicina Interna III, Centro Universitario de Medicina Vascular, Facultad de Medicina Carl Gustav Carus, Dresden, Alemania

Román N. Rodionov

Facultad de Medicina y Salud Pública, Universidad Flinders y Centro Médico Flinders, Adelaide, Australia

Román N. Rodionov

Pediatría, Resultados Genómicos, Instituto de Genómica Traslacional y Ciencias de la Población, Instituto Lundquist para la Innovación Biomédica en el Centro Médico Harbor-UCLA, Torrance, CA, EE. UU.

rollo kathryn

Departamento de Epidemiología, Genética Humana y Ciencias Ambientales, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas, Houston, TX, EE. UU.

Cloe Sarnowski

Unidad de Investigación de Epidemiología Molecular, Helmholtz Zentrum München-Centro Alemán de Investigación para la Salud Ambiental, Neuherberg, Alemania

Sapna Sharma y Harald Grallert

Química de Alimentos y Ciencias Moleculares y Sensoriales, Universidad Técnica de Munich, Freising-Weihenstephan, München, Alemania

Sapna Sharma

Departamento de Salud Pública y Nutrición Clínica, Universidad de Finlandia Oriental, Kuopio, Finlandia

Matti Uusitupa

Investigación Clínica, Steno Diabetes Center Copenhagen, Herlev, Dinamarca

Dorte Vistisen

Departamento de Salud Pública, Universidad de Copenhague, Copenhague, Dinamarca

Dorte Vistisen

Steno Diabetes Center Aarhus, Aarhus, Dinamarca

Daniel R. Witte

Departamento de Salud Pública, Universidad de Aarhus, Aarhus, Dinamarca

Daniel R. Witte

Departamento de Medicina Interna III, Patobioquímica, Facultad de Medicina Carl Gustav Carus, Dresden, Alemania

romy walther

Investigación y Evaluación, División de Bioestadística, Kaiser Permanente del Sur de California, Pasadena, CA, EE. UU.

Anny H Xiang

Departamento de Salud Pública y Ciencias del Cuidado, Geriatría, Universidad de Uppsala, Uppsala, Suecia

Bjorn Zethelius

Instituto de Investigación de Diabetes y Obesidad, Centro Médico Cedars-Sinai, Los Ángeles, CA, EE. UU.

Richard N. Bergman

Unidad de Diabetes y Centro de Medicina Genómica, Hospital General de Massachusetts, Boston, MA, EE. UU.

Jose C. Florez

Programas en Metabolismo y Genética Médica y de Poblaciones, The Broad Institute, Cambridge, MA, EE. UU.

Jose C. Florez

Departamento de Medicina, Facultad de Medicina de Harvard, Boston, MA, EE. UU.

Jose C. Florez

Departamento de Medicina Interna IV, Hospital Universitario Tübingen, Tübingen, Alemania

Andreas Fritsche, James B. Meigs y Robert Wagner

Ciencias Clínicas Malmö, Genómica, Diabetes y Endocrinología, Universidad de Lund, Lund, Suecia

Leif Groop y James B. Meigs

Departamento de Salud Pública y Bienestar, Instituto Finlandés de Salud y Bienestar, Helsinki, Finlandia

Heikki A. Koistinen

Departamento de Medicina, Universidad de Helsinki y Hospital Universitario de Helsinki, Helsinki, Finlandia

Heikki A. Koistinen

Instituto de la Fundación Minerva para la Investigación Médica, Helsinki, Finlandia

Heikki A. Koistinen

Academia Synlab, SYNLAB Holding Deutschland GmbH, Mannheim, Alemania

Marcha Winfried

Departamento de Medicina División de Medicina Interna General, Hospital General de Massachusetts, Boston, MA, EE. UU.

James B Meigs

Departamento de Pediatría, Medicina Genética y Genómica, Universidad de California, Irvine, CA, EE. UU.

Leslie J. Raffel

Instituto de Genómica Traslacional y Ciencias de la Población, Departamento de Pediatría, Instituto Lundquist para la Innovación Biomédica en el Centro Médico Harbor-UCLA, Torrance, CA, EE. UU.

Jerónimo I. Rotter

Centro de Investigación Folkhälsan, Helsinki, Finlandia

Tiinamaija Tuomi

Departamento de Salud Pública, Universidad de Helsinki, Helsinki, Finlandia

Jaakko Tuomilehto

Unidad de Salud de la Población, Instituto Finlandés de Salud y Bienestar, Helsinki, Finlandia

Jaakko Tuomilehto

Grupo de Investigación de Diabetes, Universidad King Abdulaziz, Jeddah, Arabia Saudita

Jaakko Tuomilehto

Exeter Centre of Excellence for Diabetes Research (EXCEED), Genética de rasgos complejos, Facultad de medicina de la Universidad de Exeter, Universidad de Exeter, Exeter, Reino Unido

Inês Barroso

Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Newcastle, Newcastle upon Tyne, Reino Unido

marca walker

Medicina Computacional, Instituto de Salud de Berlín en Charité–Universitätsmedizin, Berlín, Alemania

claudia lanberg

Precision Healthcare University Research Institute, Universidad Queen Mary de Londres, Londres, Reino Unido

claudia lanberg

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AW, XY, KAB, EPW, NG, MB, NJW, KLM, EW, S.O'R y CL contribuyeron al grupo de análisis central. AW, XY, KAB, AUJ, MW, NJW, KLM, EW, S.O'R y CL contribuyeron al análisis e interpretación de seguimiento. AHM, SV y KLM contribuyeron al seguimiento in vitro de SLC2A4. AW, DMN y DJF contribuyeron a la pantalla de eliminación de siRNA. AW, XY, KAB, AUJ, VA, MKA, ZA, LLB, SRB, MPB, TAB, YC.C., LM.C., RH.C., TDC, PD, GED, VDdM., JD, OPD, MRE, LF, TMF, CG, MOG, XG, SG, LH, UH, GH, SH, KH, K.Horn, WAH, YJ.H., CM.H., AJ, LLK, MEK, PK, TAL, ML, IT.L., CL, JL, AL, CT.L., J'an.L., DM, EM, AP Moissl, AP Morris, NN, NP, A. Peters, RBP, RNR, KR, CR , CS, KS, M. Scholz, S. Sharma, SES, S. Suleman, J. Tan, KT, MU, DV, PW, DRW, RW, AHX, BZ, EA, M. Laakso, LL, JBM, RR , JS, MW, NG y NJW contribuyeron al nivel de estudio GWAS: análisis, fenotipado y genotipado. EA, RNB, YC, FSC, TF, JCF, AF, HG, LG, TH, HAK, PK, M. Laakso, LL, M. Loeffler, WM, JBM, LJR, RR, JIR, PEHS, M. Stumvoll, JS, AT, TT, J. Tuomilehto, RW, MW, NG, MB, NJW, KLM y CL contribuyeron a la supervisión/PI a nivel de estudio. AW, DMN, AHM, IB, KLM, EW, S.O'R, DJF y CL contribuyeron al grupo de redacción. Todos los autores leyeron, editaron y aprobaron la versión final del manuscrito.

Correspondencia a Karen L. Mohlke, Eleanor Wheeler, Stephen O'Rahilly, Daniel J. Fazakerley o Claudia Langenberg.

IB y su cónyuge declaran la propiedad de acciones en GlaxoSmithKline, Incyte Ltd. e Inivata Ltd. JCF ha recibido honorarios por consultoría de Goldfinch Bio y AstraZeneca; honorarios de orador de Novo Nordisk, AstraZeneca y Merck por conferencias de investigación sobre las que tenía control total sobre el contenido. MEK es empleado de SYNLAB Holding Deutschland GmbH. CL recibe subvenciones de Bayer Ag & Novo Nordisk y su esposo trabaja para Vertex. WM informa subvenciones y honorarios personales de Siemens Diagnostics, Aegerion Pharmaceuticals, AMGEN, AstraZeneca, Danone Research, Sanofi, Pfizer, BASF y Numares; honorarios personales de Hoffmann LaRoche, MSD, Synageva; subvenciones de Abbott Diagnostics, fuera del trabajo presentado. WM es empleado de Synlab Holding Deutschland GmbH. JBM se desempeña como asociado académico de Quest Diagnostics. S.O'R. ha realizado trabajos de consultoría remunerados para Pfizer, AstraZeneca, GSK y ERX Pharmaceuticals. NP informa honorarios de consultoría de Bayer Vital GmbH y honorarios de orador de Novo Nordisk. JS es accionista de Anagram kommunikation AB y de Syntomas Europe AB, fuera del presente estudio. DV ha recibido subvenciones para investigación de Bayer A/S, Sanofi, Novo Nordisk A/S y Boehringer Ingelheim y tiene acciones en Novo Nordisk A/SEW ahora es un empleado de AstraZeneca. BZ trabaja en la Agencia Sueca de Productos Médicos, SE-751 03 Uppsala, Suecia. Los puntos de vista expresados en este documento son los puntos de vista personales de los autores y no necesariamente los puntos de vista de la agencia gubernamental sueca. Todos los demás autores declaran no tener intereses en competencia.

Nature Genetics agradece a Constantin Polychronakos, Miriam Udler y John Todd por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

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Correlación de rango de Spearman por parejas. Los tonos rojos indican una correlación positiva, los azules compartidos indican una correlación negativa entre pares de rasgos. X indica que no hay correlación significativa (P > 0,05).

Correlación de rango de Spearman por parejas. Los tonos rojos indican una correlación positiva, los azules compartidos indican una correlación negativa entre pares de rasgos, la leyenda en la parte inferior del mapa de calor muestra la escala de color en relación con el valor rho. X indica que no hay correlación significativa (P > 0,05). Las abreviaturas indican: IFC_OGTT: IFC calculado utilizando medidas OGTT, ISI_OGTT: Stumvoll ISI modificado calculado utilizando medidas OGTT. M_I: índice M/I de sensibilidad a la insulina medido por pinza. InsC0c: insulina medida a los 0 min durante el pinzamiento. InsO0c: insulina medida a los 0 min durante la OGTT. InsC120c: insulina medida a los 120 min durante el pinzamiento. InsO120c: insulina medida a los 120 min durante la OGTT. InsC_20c: insulina medida 20 min antes de la pinza. EGP_B: producción de glucosa basal, EGP_SS: producción de glucosa durante el pinzamiento, GCR_B: eliminación de glucosa basal, ml/min/kg de masa corporal magra, GCR_SS: eliminación de glucosa en estado estacionario, ml min−1 kg−1 masa corporal magra, icl_clamp: insulina periférica aclaramiento (1 min-1 m-2), icl_OGTT: aclaramiento 'prehepático' endógeno durante la OGTT, hie_0: extracción de insulina hepática durante el pinzamiento, OGIS: índice de sensibilidad a la insulina por glucosa oral (ml min-1 m-2). ISR5dr: secreción de insulina glucosa 5 mM, respuesta a la dosis de células beta (pmol min-1 m-2). ISR0 secreción de insulina basal (pmol min-1m-2). ISRtot: secreción total de insulina (nmol m−2).

Flujo de trabajo de análisis para el metanálisis de los resultados de GWAS a nivel de estudio para el cambio de pliegue de insulina y el ISI de Stumvoll modificado. Creado con BioRender.com.

Los análisis condicionales identifican una segunda señal independiente en PPP1R3B para el cambio de pliegue de insulina ajustado por IMC. El gráfico de asociación regional muestra la señal principal en rojo y la señal secundaria en azul para las estadísticas marginales de resumen del cambio de pliegue de insulina ajustado por el IMC. La sombra del punto indica un desequilibrio de enlace por pares (R2) con la variante principal indicada.

Las etiquetas en el lado derecho indican la ascendencia del estudio y el nombre del estudio. EUR: ascendencia europea, HIS-AMR: ascendencia hispanoamericana, EAS: ascendencia de Asia oriental. Los valores del lado izquierdo son una estimación beta y un intervalo de confianza del 95 %. Las barras de error indican un intervalo de confianza del 95 %. El eje X indica la estimación beta de las asociaciones con el cambio de pliegue de insulina en los análisis ajustados de IMC.

Los valores p de -log10 no ajustados se indican en el eje y. Variante de plomo indicada por un diamante morado.

Un EMSA que usa 6 µg por carril de extracto nuclear de células LHCN-M2 indiferenciadas muestra interacciones proteína-ADN para sondas centradas alrededor de ambos alelos de rs117643180. La sonda que contiene rs117643180-A muestra unión a proteína específica de alelo (flecha A, carril 6), en relación con la sonda que contiene rs117643180-C (carril 2). Una sonda no marcada con un exceso de 25 veces que contenía el alelo A compitió con las bandas específicas de A más eficazmente (carril 7) que una sonda sin marcar con un exceso de 25 veces que contenía el alelo C (carril 8). La flecha B muestra una sonda libre biotinilada (200 fmol por carril). La imagen sin recortar está disponible en Datos de origen.

Datos fuente

Transferencia representativa de N = 2. El marcador indica el tamaño de la proteína en kDa y se describe en el lado derecho de la transferencia. siGenome y OT+ representan grupos de siRNA con sus objetivos correspondientes indicados a continuación (ver Métodos) y NT indica un control sin objetivos. Los anticuerpos se describen en el lado izquierdo de la transferencia con tubulina y actina B como controles de carga. Los blots sin recortar se proporcionan en Datos de origen.

Datos fuente

Nota complementaria: estudio y reconocimientos individuales, métodos complementarios, resultados complementarios y discusión y figuras complementarias. 1–25.

Tablas complementarias 1–33.

ESMA blot sin procesar correspondiente a los datos extendidos figura 8. Western blots sin procesar correspondientes a los datos extendidos figura 9

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Reimpresiones y permisos

Williamson, A., Norris, DM, Yin, X. et al. El estudio de asociación de todo el genoma y la caracterización funcional identifican genes candidatos para la captación de glucosa estimulada por insulina. Nat Genet 55, 973–983 (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01408-9

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Recibido: 04 Agosto 2022

Aceptado: 26 abril 2023

Publicado: 08 junio 2023

Fecha de emisión: junio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-023-01408-9

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